Lijek protiv raka obećava u ispitivanju sigurnosti Parkinsonove bolesti
Nilotinib, lijek koji su regulatori odobrili za liječenje leukemije, pokazao je obećanje u malom kliničkom ispitivanju oboljelih od Parkinsonove bolesti.
Glavna svrha ispitivanja bila je procijeniti sigurnost i podnošljivost prenamijenjenog lijeka te kako se ponaša u tijelu kod ljudi s umjereno teškom Parkinsonovom bolešću.
Sekundarni cilj bio je istražiti utjecaj nilotiniba na određene tvari za koje znanstvenici smatraju da bi mogle biti korisni biomarkeri za praćenje napretka bolesti i učinkovitost terapija.
Ti biomarkeri uključuju proizvode metabolizma dopamina i razine alfa-sinukleina i tau - dva proteina koji se nakupljaju u mozgu kod Parkinsonove bolesti. Liječnici mogu izmjeriti biomarkere uzorkovanjem likvora kroz lumbalnu punkciju.
Istražitelji ispitivanja, iz Medicinskog centra Sveučilišta Georgetown (GUMC) u Washingtonu DC, također su pratili promjene u motoričkim i nemotornim Parkinsonovim simptomima u različitim fazama tijekom 15-mjesečnog ispitivanja.
Oni opisuju metode i nalaze u nedavnom istraživanju JAMA Neurologija studijski rad.
"Utvrđivanje sigurnosti nilotiniba kod osoba oboljelih od Parkinsonove bolesti bio nam je primarni cilj", kaže viša autorica studije Charbel Moussa, koja je izvanredna profesorica neurologije na GUMC-u i direktorica njezina translacijskog programa za neuroterapiju.
Parkinsonovi simptomi i obilježja
Parkinsonova bolest nastaje kada moždane stanice koje proizvode dopamin, kemijski glasnik koji pomaže kontrolirati kretanje, prestaju raditi i umiru.
Bolest uzrokuje motoričke ili motoričke simptome i nemotorne simptome.
Motorički simptomi uključuju drhtanje, usporenost, ukočenost i poteškoće u ravnoteži. Nemotorički simptomi Parkinsonove bolesti uključuju depresiju, probleme s pamćenjem, emocionalne promjene i zatvor.
Budući da je Parkinsonova bolest doživotna, neumoljiva, progresivna bolest, simptomi se s vremenom postupno pogoršavaju.
Niti dvoje ljudi s Parkinsonovom bolesti neće imati potpuno iste simptome, a teško je predvidjeti koji će se simptomi pojaviti i kada će i koliko brzo napredovati kod pojedinaca.
Prema Parkinsonovoj zakladi, oko 60 000 ljudi godišnje dobije dijagnozu Parkinsonove bolesti u Sjedinjenim Državama, gdje gotovo milijun živi s tom bolešću.
Parkinsonova bolest obično pogađa ljude nakon 60. godine i češća je u muškaraca nego u žena. Kako simptomi napreduju, mogu ometati svakodnevni život i sposobnost samostalnog života.
Jedno od bioloških obilježja Parkinsonove bolesti je nakupljanje loše savijenog proteina alfa-sinukleina u pogođenim područjima mozga. Patolozi mogu vidjeti ove nakupine u postmortem moždanom tkivu ljudi s Parkinsonovom bolešću.
Potencijal nilotiniba
Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je nilotinib za liječenje određene vrste mijeloične leukemije u djece.
Moussa i kolege zanima potencijal za prenamjenu lijeka za upotrebu u liječenju Parkinsonove bolesti.
U svom studijskom radu citiraju istraživačka izvješća o tome kako su niske doze nilotiniba ušle u mozak i smanjile alfa-sinuklein i tau proteine u životinjskim modelima neurodegeneracije.
Uz to, pozivaju se na drugo istraživanje koje je utvrdilo "da nilotinib može povećati metabolizam dopamina i potencijalno liječiti motoričke i nemotorne simptome [Parkinsonove bolesti]".
Za novo ispitivanje, tim je nasumce dodijelio 75 sudionika prosječne starosti 68,4 godine s umjereno uznapredovalom Parkinsonovom bolesti u tri skupine.
Jedna je skupina primala 150 miligrama (mg), a druga 300 mg nilotiniba dnevno. Treća skupina dobila je placebo. To su niže doze od doze od 300 mg dva puta dnevno koju pacijenti s karcinomom primaju.
Sudionici su uzimali dnevnu oralnu dozu lijeka ili placeba tijekom 12 mjeseci. Nakon toga, prolazili su period "ispiranja" bez nilotiniba ili placeba tijekom 3 mjeseca.
Ni sudionici ni administratori nisu znali koje su osobe dobile placebo, a koje aktivni lijek do kraja probnog razdoblja svakog sudionika. Svrha ovog dvostrukog zasljepljivanja je spriječiti pristranost u izvještavanju o rezultatima.
Nilotinib 'razumno siguran'
Rezultati su pokazali da su doze od 150 mg i 300 mg nilotiniba "bile relativno sigurne". Međutim, ljudi u dvije skupine s nilotinibom imali su ozbiljnije nuspojave od onih u placebo skupini.
Nilotinib blokira Abl tirozin kinazu, koja je protein važan za funkcioniranje stanica. Zbog toga FDA zahtijeva da nilotinib nosi crnu kutiju s upozorenjem na rizik od iznenadne smrti zbog ovog učinka. Međutim, ovo se upozorenje odnosi na veće doze u liječenju leukemije, a ne na niže doze koje su istražitelji koristili u ispitivanju Parkinsonove bolesti.
"Naše istraživanje pokazuje da pri tim nižim dozama," napominje Moussa, "čini se da nilotinib ne uzrokuje inhibiciju Abla, sugerirajući da ne bi trebao imati iste sigurnosne probleme koji su potencijalno povezani s inhibicijom Abl, kao što bi mogao biti slučaj kod većih doza. "
Kada su ispitivali potencijalne biomarkere, tim je otkrio da sudionici koji su uzimali nilotinib imaju niže razine alfa-sinukleina i tau.
"Pojedinačno, ovo su vrlo važna otkrića, ali uzeta zajedno, znači da uklanjanje tih neurotoksičnih proteina ne mora ovisiti samo o inhibiciji Abl - mogu biti uključene druge tirozin kinaze ili zamjenski mehanizmi", objašnjava Moussa.
On i njegovi kolege također su otkrili veću razinu metabolita dopamina - obično više od 50% - kod sudionika koji su uzimali nilotinib. To bi sugeriralo da su njihovi mozgovi, jer je lijek uklonio otrovne proteine, mogli bolje iskoristiti vlastiti dopamin.
Utjecaj na motoričke, nemotoričke simptome
Ostali rezultati sugeriraju da je nilotinib uspio usporiti napredovanje nemotoričkih simptoma u usporedbi s placebom. Simptomi su se postupno pogoršavali tijekom razdoblja ispitivanja u placebo skupini.
Kada su promatrali učinke na motoričke simptome, istraživači su otkrili da su se sve skupine poboljšale nakon 6 mjeseci uzimanja doza. Međutim, na ispitu od 12 i 15 mjeseci čini se da su oni koji su uzimali dozu od 300 mg i placebo ostali stabilni, dok su se oni koji su uzimali dozu od 150 mg nilotiniba poboljšali tijekom 15 mjeseci.
Doktor Fernando L. Pagan bio je glavni istraživač ispitivanja i prvi autor studije. Također je profesor neurologije na GUMC-u i medicinski direktor programa Translational Neurotherapeutics.
Kaže da su vidjeli ukupna poboljšanja u motoričkim simptomima kod sudionika koji su uzimali nilotinib u usporedbi s placebo skupinom. Skupine s nilotinibom također su postigle više rezultate na mjerama kvalitete života tijekom ispitivanja.
Dodaje da istraživači trebaju provesti opsežnija istraživanja u raznolikim populacijama kako bi potvrdili ove rezultate.
"Ovo su važna zapažanja koja sugeriraju da je nilotinib stabilizirao bolest - potencijalni učinak modificiranja bolesti koji nismo primijetili ni kod nekih drugih sredstava."
Prof. Fernando L. Pagan
