Znanstvenici otkrivaju potencijal starenja kod starih lijekova
U tijeku su klinička ispitivanja kako bi se ispitalo može li rapamicin, lijek koji desetljećima služi kao supresor imunološkog sustava, također liječiti rak i neurodegeneraciju. Znanstvenici su također zainteresirani za istraživanje njegovih svojstava protiv starenja.
Rapamicin je ime dobio po Rapa Nui, domaćem izrazu za Uskršnji otok. Šezdesetih su znanstvenici otišli na otok u potrazi za novim antimikrobnim sredstvima. Otkrili su da na otočnom tlu ima bakterija koje sadrže "spoj s izvanrednim protugljivičnim, imunosupresivnim i antitumorskim svojstvima".
Već dugi niz godina znanstvenici vjeruju da rapamicin ostvaruje većinu svog učinka blokirajući prikladno nazvanu mehanicističku metu rapamicina (mTOR). Međutim, također su sumnjali da bi lijek mogao djelovati i na više od samo ovog staničnog signalnog puta.
Otkrivanjem druge ciljne stanice za rapamicin, nedavna studija nudi vrijedan uvid u potencijal lijeka kao neuroprotektivnog sredstva protiv starenja.
Druga meta je protein koji se naziva mukolipin 1 prolaznog receptora (TRPML1). Čini se da ciljanje TRPML1 potiče postupak recikliranja koji zaustavlja začepljivanje stanica otpadnim materijalom i neispravnim proteinima.
Akumulacija neispravnih proteina u stanicama karakteristika je starenja. Također je zaštitni znak Alzheimerove, Parkinsonove i drugih neurodegenerativnih bolesti.
Studija je djelo istraživača sa Sveučilišta Michigan u Ann Arboru i Tehnološkog sveučilišta Zhejiang u Kini. O svojim nalazima izvještavaju u nedavnom PLOS Biologija papir.
Glavni istraživač studije je Haoxing Xu, koji nadgleda laboratorij na Odjelu za molekularnu, staničnu i razvojnu biologiju Sveučilišta Michigan.
"Identifikacija novog cilja rapamicina nudi uvid u razvoj sljedeće generacije rapamicina, koji će imati specifičniji učinak na neurodegenerativnu bolest", kaže autor vodeće studije Wei Chen, koji radi u laboratoriju Xu.
Rapamicin i autofagija
Od otkrića rapamicina, njegove različite primjene kao supresija imunosti proširile su se od sprečavanja imunološkog odbacivanja transplantacija organa do oblaganja stenta koji podupiru otvorene koronarne arterije.
Uprava za hranu i lijekove (FDA) također je odobrila nekoliko derivata rapamicina ili "rapaloge" za klinička ispitivanja kako bi se procijenila njihova učinkovitost u ciljanju stanica karcinoma i liječenju neurodegenerativnih bolesti. Uz to, studije na sisavcima, muhama i drugim organizmima pokazale su da rapamicin može produljiti životni vijek.
Kad rapamicin blokira mTOR, zaustavlja rast stanica. Zbog toga su programeri lijekova zainteresirani za njegov potencijal kao sredstvo protiv raka, jer je nekontrolirani rast stanica primarno obilježje raka.
Međutim, blokiranje mTOR-a pokreće i autofagiju. Autofagija je još jedan stanični postupak koji uklanja i reciklira oštećene stanične komponente i proteine koji imaju pogrešan oblik i ne rade ispravno.
Autofagija ovisi o odjeljcima za recikliranje stanica koji se nazivaju lizosomi kako bi otpadni materijal razgradio na molekularne građevne blokove koje ćelija može ponovno koristiti.
"Glavna funkcija lizosoma je održavanje zdravog stanja stanice jer razgrađuje štetne sastojke unutar stanice", objašnjava suvoditelj autor studije Xiaoli Zhang, koji također radi u laboratoriju Xu.
"Tijekom stresnih uvjeta," dodaje ona, "autofagija može dovesti do [...] preživljavanja stanica razgradnjom nefunkcionalnih komponenata i osiguravanjem građevnih blokova stanica, poput aminokiselina i lipida."
TRPML1 i lizosomi
TRPML1 je protein koji sjedi na površini lizosoma i djeluje kao kanal za kalcijeve ione. Prenosi signale koji kontroliraju funkciju lizosoma.
Tim je koristio "stezaljku za flaster za lizosom" kako bi istražio ulogu TRPML1. Ova vrlo sofisticirana tehnika omogućuje istraživačima da promatraju rad kanala. Tim je u svom istraživanju koristio kulture stanica sisavaca i ljudi.
Koristeći flaster, tim bi mogao pokazati da je rapamicin uspio otvoriti TRPML1 kanal u lizozomima stanica neovisno o mTOR-u. Nije bilo važno je li mTOR aktivan ili neaktivan; učinak je bio isti.
Istraživači su također otkrili da rapamicin ne može pokrenuti autofagiju u stanicama kojima nedostaje TRPML1. To je pokazalo da je rapamicinu potreban TRPML1 za pojačavanje autofagije.
Autori zaključuju da "identifikacija TRPML1 kao dodatne [rapamicin] mete, neovisno o mTOR, može dovesti do boljeg mehaničkog razumijevanja učinaka [rapamicina] na stanični klirens."
"Smatramo da lizosomski TRPML1 može značajno pridonijeti neuroprotektivnim i anti-age učincima rapamicina", kaže Chen.
“Bez ovog kanala dobivate neurodegeneraciju. Ako stimulirate kanal, to je anti-neurodegeneracija. "
Haoxing Xu
