ALS: Kako bi 'otrovni' proteini mogli zaštititi neurone
Istraživači su sada istražili mehanizme proteina nazvanog SOD1 za koji se zna da igra ulogu u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi i otkrili su neka iznenađujuća otkrića.
Znanstvenici su otkrili da iako mali agregati SOD1 mogu pokretati neurološku bolest, moguće je da veći agregati zapravo mogu pomoći u zaštiti neurona.
Vodeći autor studije dr. Cheng Zhu - sa Sveučilišta Sjeverne Karoline na Chapel Hillu (UNC-Chapel Hill) - a kolege su nedavno izvijestili o svojim rezultatima u Zbornik Nacionalne akademije znanosti.
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS), poznata i kao Lou Gehrigova bolest, neurodegenerativna je bolest za koju se procjenjuje da pogađa oko 14 000-15 000 ljudi u Sjedinjenim Državama.
U ALS, motorički neuroni - koji su živčane stanice koje kontroliraju dobrovoljno kretanje mišića - postupno će se pogoršavati. Kako bolest napreduje, simptomi će se pogoršavati, a ljudi s tim stanjem na kraju gube sposobnost hodanja, razgovora i disanja.
Lijek za ALS ne postoji, a većina ljudi s tim stanjem preminula je kao rezultat respiratornog zatajenja. To se najčešće događa unutar 3-5 godina od pojave simptoma.
Točan uzrok ALS-a ostaje nejasan, ali istraživači su identificirali mutacije gena SOD1 kao mogućeg krivca.
Studije su sugerirale da ove mutacije dovode do stvaranja toksičnih proteina SOD1 i da one tvore vlaknaste agregate koji mogu uništiti motorne neurone.
Trimeri, fibrili i neuroni
Kao što Zhu i suradnici objašnjavaju, postoje dvije vrste vlaknastih agregata koje tvore proteini SOD1: mali agregati, koji su napravljeni od samo nekoliko proteina SOD1; i veći agregati ili fibrili, koji sadrže nekoliko proteina SOD1.
U prethodnoj studiji tim je otkrio da vlaknasti agregati izrađeni od samo tri proteina SOD1 - koji se nazivaju "trimeri" - mogu uništiti stanice nalik motornim neuronima. Dokazi o toksičnosti većih vlakana, međutim, bili su rijetki, a mnoga istraživanja nisu uspjela pokazati da uzrokuju štetu neuronima.
Štoviše, tim primjećuje da lijekovi razvijeni za uklanjanje većih vlaknastih agregata iz motornih neurona nisu pokazali uspjeha u kliničkim ispitivanjima.
Ovdje se postavlja pitanje: jesu li veći vlaknasti agregati stvarno uzrok neuronske smrti? Da bi to saznali, Zhu i kolege krenuli su uspoređivati učinke trimera i većih vlakana na neurone - ali to nije bilo bez poteškoća.
"Jedan je izazov", napominje Zhu, "taj što manje strukture poput trimera imaju tendenciju postojanja samo prolazno na putu stvaranja većih struktura."
"Ali uspjeli smo pronaći mutaciju SOD1", dodaje, "koja stabilizira trimer strukturu i drugu mutaciju koja promiče stvaranje većih vlakana na štetu manjih struktura."
"Dakle, uspjeli smo razdvojiti učinke ove dvije vrste proteina."
Veće fibrile štite, a ne uništavaju
U svojoj su studiji istraživači procijenili učinke mutiranih proteina SOD1 na stanice koje su oponašale motorne neurone koji su uništeni kod osoba s ALS-om.
U usporedbi sa stanicama sličnim motornim neuronima koje su posjedovale normalne proteine SOD1, znanstvenici su otkrili da mutirani proteini SOD1 koji su primarno tvorili trimere ubijaju stanice nalik motornim neuronima.
"Gledajući razne SOD1 mutante, primijetili smo da je stupanj toksičnosti povezan s opsegom stvaranja trimera", kaže Zhu.
Međutim, otkrili su da kada je mutirani SOD1 stvorio proteine i stvorio veće fibrile koji suzbijaju trimere, funkcioniranje stanica sličnih motornim neuronima bilo je usporedivo sa stanicama s normalnim SOD1. To sugerira da veće fibrile štite neurone, a ne ih uništavaju.
Prema istraživačima, ova otkrića ukazuju da bi promicanje stvaranja fibrila u mozgu moglo biti potencijalno liječenje ALS-a koje pokreću mutacije gena SOD1.
A moguće koristi možda neće biti ograničene na ALS; brojne neurodegenerativne bolesti - uključujući Parkinsonovu bolest i Alzheimerovu bolest - pokreću agregati tipa fibrila.
"Iako ALS povezan s SOD1 predstavlja mali dio svih slučajeva ALS-a, otkrivanje podrijetla neurotoksičnosti u agregaciji SOD1 može rasvijetliti temeljne uzroke čitave klase neurodegenerativnih bolesti."
Stariji autor dr. Nikolay Dokholyan, UNC-Chapel Hill
Istraživači sada planiraju saznati više o tome kako mutirani proteini SOD1 proizvode trimere i identificirati lijekove koji mogu blokirati njihovo stvaranje.
