Zašto neki karcinomi dojke postaju otporni na liječenje?
Većina karcinoma dojke pozitivni su na estrogenske receptore, što znači da signali primljeni od estrogena, hormona, potiču rast tumora. Kako bi se zaustavili širenje ovih karcinoma, obično se propisuju inhibitori estrogena. Ali što se događa kada se kod tumora razvije otpor na liječenje?
Studije sugeriraju da je "približno 70 posto" svih karcinoma dojke pozitivno na estrogenske receptore (ER pozitivno).
Te se vrste karcinoma obično liječe lijekovima - kao što su tamoksifen i fulvestrant - koji ili snižavaju razinu hormona ili inhibiraju estrogenske receptore kako bi spriječili širenje tumora. Ovo je poznato kao endokrina terapija.
Međutim, oko trećine ljudi liječenih ovim lijekovima razvija otpor prema njima, što negativno utječe na njihove šanse za preživljavanje. Mehanizmi koji leže u osnovi otpornosti tumora na terapiju nisu dobro poznati i trenutno predstavljaju glavni izazov.
Međutim, nedavno su stručnjaci s Instituta za rak Dana-Farber u Bostonu, MA, postigli značajan napredak u otkrivanju što se točno događa u tijelima ljudi kod kojih endokrina terapija ne djeluje.
Dr. Myles Brown - direktor Centra za funkcionalnu epigenetiku raka na Institutu - i njegovi kolege istraživali su kako određene mutacije gena čine stanice raka otpornijima, olakšavajući metastaziranje. Njihova otkrića, nadaju se znanstvenici, na kraju mogu dovesti do učinkovitijih pristupa za pacijente koji ne reagiraju dobro na tradicionalne tretmane.
Rezultati studije tima objavljeni su u časopisu Stanica raka.
Mutacije koje ometaju liječenje
U prethodnoj studiji, dr. Rinath Jeselsohn - koji je također bio suvoditelj novog istraživanja - i bivši tim vidio je da su mutacije gena estrogenskog receptora stanica raka u velikoj mjeri odgovorne za otpornost karcinoma na liječenje.
Tom su prigodom znanstvenici promatrali ove mutacije u metastatskim tumorima žena koje su primale endokrinu terapiju i nisu reagirale na nju.
Nastavljajući nakon ovog otkrića, dr. Jeselsohn i njezini kolege analizirali su ove mutacije koristeći laboratorijske modele ER pozitivnog karcinoma dojke, napominjući da podržavaju otpornost karcinoma na lijekove tamoksifen i fulvestrant.
Nova studija otkrila je dodatne mehanizme kojih istraživači prije nisu bili svjesni.
Osim što su omogućili da se tumori prilagode nedostatku estrogena, genetske mutacije bile su odgovorne i za aktiviranje gena koji bi omogućili da se tumori raka još dalje šire.
Takve se mutacije - koje omogućuju genima da dobiju iznenađujuće i nove funkcije - nazivaju se neomorfnim mutacijama.
Stoga je učinak genetskih mutacija dvostruk, što omogućava tumoru raka da istodobno poduzme dvije različite "linije napada".
"[Iako] terapija lijekovima odabire tumore koji mogu rasti bez estrogena", objašnjava dr. Brown, "mutacije tumoru također daju metastatsku prednost."
Kombinirana terapija za rezistentne karcinome
Jednom kada su primijetili učinke mutacija na tumore raka dojke, dr. Brown i njegovi kolege okrenuli su se modernim alatima za uređivanje gena - naime, CRISPR-Cas9 - kako bi precizno odredili koji su geni bili srž promjena povezanih s receptorima estrogena.
To je otkrilo da bi jedan gen, nazvan CDK7, mogao biti dobar cilj za nove načine liječenja raka. Ovaj gen normalno kodira enzim ciklin-ovisnu kinazu 7.
Dr. Brown i tim posebno su se zanimali za potencijal ovog gena kao mete jer su postojeća istraživanja već pronašla načine za blokiranje ekspresije CDK7.
Nathanael Gray, također s Instituta za rak Dana-Farber, eksperimentirao je s inhibitorom CDK7 prije nekoliko godina. Ovaj eksperimentalni inhibitor naziva se THZ1 i pokazao je potencijal kao pomoć za lijek fulvestrant.
Kombinacija fulvestranta i THZ1 bila je učinkovita kako u staničnim kulturama ER pozitivnog karcinoma dojke, tako i na životinjskim modelima bolesti, značajno usporavajući rast tumora.
Dr. Brown i njegovi kolege vjeruju da bi, kombinirajući dva i dva, zajedno, zajedničkim nalazima svih ovih studija koje je vodio Institut za rak Dana-Farber, stručnjaci mogli osmisliti učinkovite tretmane za ER pozitivne karcinome dojke koji ne reagiraju samo na endokrinu terapiju.
"Ovi rezultati podržavaju potencijal ove kombinacije kao terapijske strategije za prevladavanje endokrine rezistencije uzrokovane ER mutantima", sugeriraju istraživači.
Doktorica Jeselsohn i njezini kolege trenutno pokušavaju razviti odgovarajuće inhibitore CDK7 i "nadaju se testiranju ovih lijekova i razvoju kliničkog ispitivanja za pacijente s ER-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke".
