Parkinsonova bolest: Znanstvenici pronalaze novu metu za uništavanje nakupina proteina
Blokiranje enzima moglo bi zaustaviti nakupljanje otrovnih nakupina proteina koje se javljaju u mozgu ljudi oboljelih od Parkinsonove bolesti.
To je zaključak do kojeg su došli znanstvenici sa Medicinskog centra Sveučilišta Georgetown (GUMC) u Washingtonu nakon proučavanja enzima, nazvanog USP13, u mozgu miševa i ljudi.
Studija koja je objavljena u časopisu Humana molekularna genetika, možda je prva koja objašnjava ulogu USP13 u toksičnom nakupljanju nakupina proteina u mozgu.
Akumulacije proteina nazivaju se Lewyjevim tijelima, a javljaju se i kod drugih neurodegenerativnih bolesti, uključujući Lewyjevu tjelesnu demenciju i višestruku atrofiju sustava.
"Ova studija", kaže glavni autor Xiaoguang Liu, docent neurologije na GUMC-u, "pruža nove dokaze da USP13 utječe na razvoj i uklanjanje nakupina Lewyjevih tjelesnih proteina, sugerirajući da ciljanje USP13 može biti terapijska meta kod Parkinsonove bolesti i drugih sličnih oblici neurodegeneracije. "
Parkinsonova bolest i Lewyjeva tijela
Parkinsonova bolest je degenerativni poremećaj koji uglavnom utječe na kontrolu pokreta. Tipični simptomi uključuju drhtanje, ukočenost i bradikineziju, što je usporenost pokreta.
Osobe s Parkinsonovom bolesti također mogu imati problema sa spavanjem, tjeskobom, depresijom, zatvorom i umorom.
Prema Američkom udruženju za Parkinsonovu bolest, procjenjuje se da 10 milijuna ljudi širom svijeta živi s Parkinsonovom bolešću. Ova brojka uključuje oko milijun ljudi u Sjedinjenim Državama.
Bolest se uglavnom javlja nakon 50. godine života, ali postoji rjeđi oblik koji se naziva Parkinsonov rani razvoj i koji se može razviti u mlađoj dobi.
Parkinsonova bolest uništava stanice u regiji mozga poznatom kao substantia nigra. Živčane stanice u ovom području komuniciraju oslobađanjem kemijskog glasnika nazvanog dopamin. Ova interakcija pomaže u "finom podešavanju" kontrole pokreta.
Znanstvenici nisu sigurni što točno uzrokuje smrt stanica koje oslobađaju dopamin kod Parkinsonove bolesti, ali Lewyjeva tijela visoko su na popisu osumnjičenih.
Postmortalni pregledi ljudi koji su imali Parkinsonovu bolest pronašli su Lewyjeva tijela u živčanim stanicama ili neuronima substantia nigra i drugim dijelovima mozga.
Protein nazvan alfa-sinuklein primarna je komponenta ovih otrovnih kružnih struktura. Međutim, uloga koju ovaj protein igra u zdravom mozgu donekle je nejasna.
Oznake alfa-sinukleina i ubikvitina
Znanstvenici znaju da kada alfa-sinuklein nosi oznake malog proteina ubikvitina, enzimi dođu i odnesu ga na uništavanje. Postupak obilježavanja proteina radi čišćenja pomoću ubikvitinskih oznaka naziva se ubikvitinacija.
Nedavna studija otkriva da USP13 uklanja oznake ubikvitina na alfa-sinukleinu. Kao rezultat toga, enzimi ne uklanjaju protein i on se akumulira stvarajući otrovna Lewyjeva tijela.
Istraživači su pokazali da je blokiranje USP13 na mišjim modelima Parkinsonove bolesti natjeralo Lewyjeva tijela da nestanu, a također i zaustavilo njihovo ponovno stvaranje.
To je uslijedilo nakon otkrića da postmortalno moždano tkivo ljudi s Parkinsonovom bolešću sadrži visoku razinu USP13.
Tim je također istražio vezu između USP13, alfa-sinukleina i drugog proteina koji je povezan s Parkinsonovom bolesti zvanom parkin.
USP13 zaustavio je Parkina da radi svoj posao
Parkin pomaže usmjeriti razgradnju proteina u stanicama. Osjeća oznake ubikvitina i usmjerava označeni protein na razgradnju. Znanstvenici su identificirali veze između nekih oblika Parkinsonove bolesti i "gubitka funkcije parkina".
Čini se da uklanjanjem oznaka ubikvitina, USP13 sprječava parkin da šalje alfa-sinuklein u proces upravljanja otpadom stanice.
Koristeći mišje modele Parkinsonove bolesti, tim je pokazao da se i označavanje i uništavanje alfa-sinukleina povećalo kada je miševima nedostajao USP13.
Također je bilo manje uništavanja dopaminskih stanica u ovih miševa i poboljšana motorička funkcija.
Istraživači sada žele razviti blokator USP13 koji liječnici mogu koristiti kao dio terapije koja cilja klirens proteina u neurodegenerativnim bolestima, poput Parkinsonove bolesti.
"Čišćenje neurotoksičnih proteina, uključujući alfa-sinuklein, može ovisiti o ravnoteži između ubikvitinacije i de-ubikvitiniranja."
Xiaoguang Liu, GUMC
